倡导健康生活方式，提高健康生活水平

              推动云南干细胞产业发展的必要性与可行性

陈超睿 中国农工民主党云南省第七届委员会药物工作委员会委员、云南联灵生物科技有限公司执行董事

                           李冰 中国科学院昆明动物研究所药物安全评价中心负责人

1.推动干细胞产业发展的必要性

1.1干细胞技术发展的战略意义

国务院（2006━2020年）《国家中长期科学和技术发展规划纲要》当中，在前沿技术、生物技术专项中特别提出了 “基于干细胞的人体组织工程技术”。在国家863项目中，投入到有关干细胞与治疗性克隆、组织工程技术与产品研制、组织器官代用品研发及灵长类动物疾病与评价模型等项目的研究经费达到近2亿元人民币。至此，干细胞和组织工程领域的研究已经被提高到了一个具有战略意义的高度。干细胞已经被纳入我国“十三五”发展规划及中长期发展纲要中。以干细胞为核心的再生医学正处在产品转化的过度阶段，国家大力支持干细胞技术的临床转化。国家设立了干细胞及转化研究试点专项，2016年至2017年， 国家共支持了68个研究项目。2018年，国家将拨6.3亿元经费，拟支持20多个研究方向，干细胞正处在快速发展的道路上。近年来，国家和地方政府投入了大量的科技研发资金，并逐步出台一系列有利于细胞产业的政策和规范。

2016年，云南省委、省政府印发《关于着力推进重点产业发展的若干意见》，其中把生物医药大健康作为我省重点发展的产业，并把发展干细胞产业作为我省生物医药大健康产业发展的重要组成部分。我省6家机构取得国家干细胞临床研究机构备案，按照国家的有关规定开展干细胞临床研究。

我国人口的老化速度是西方大国的2倍以上，其中65+岁老人将从2010年1.19亿增加到2050年3.6亿（占总人口25.6%）。老龄化进程的加剧及老年疾病的高发严重影响了国人生活质量，加重家庭、社会负担。在我国人口加速老化的背景下，我省也正进入老龄社会，伴随不可忽视的问题—衰老相关疾病发病率快速增长所带来的日益严重的社会问题，迫切需要探索实现健康老龄化的新策略和新办法,干细胞研究及其产业化具有战略性、前瞻性意义。

1.2细胞治疗是一场全新的医学革命

“以干细胞治疗为核心的再生医学，将成为继药物治疗、手术治疗后的另一种疾病治疗途径，从而成为新医学革命的核心。” 干细胞技术是生物技术领域最具有发展前景的前沿技术，已成为世界高新技术的新亮点，势将导致一场医学和生物学革命，有人将21世纪称为干细胞治疗世纪。干细胞技术最显著的作用就是：能再造一种全新的、正常的甚至更年轻的细胞、组织或器官。由此人们可以用自身或他人的干细胞和干细胞衍生组织、器官替代病变或衰老的组织、器官，并可以广泛用于治疗传统医学方法难以医治的多种顽症，诸如白血病、早老性痴呆、帕金森氏病、糖尿病、中风和脊柱损伤等一系列目前尚不能治愈的疾病。从理论上说，应用干细胞技术能治疗各种疾病，且具有很多传统治疗方法无可比拟的优点。干细胞研究与向临床医学转化越来越受到更多人的关注，不仅仅提高了我国生物科研实力，也为国民的健康提供了保障。

传统医疗手段通过影响细胞而达到治疗目的，如药物影响细胞生理、手术切除细胞集合、器械替代细胞或组织。但由于科学发展进程局限，通常机制不清，手段间接，疗效有限而不良反应大。干细胞与再生医学充分利用机体与细胞的自适与分化等特性，直接进行较为精准的细胞干预，针对性强，效果明确，全身危害小，易于个性化治疗，是当今医学发展的主流。全球医疗服务行业将因此重新布局或洗牌，全球各国各地区政府投入巨大，全球市场目前正处于重大介入机遇期。从目前干细胞基础研究和临床应用开展的情况分析，在未来的3-5年内，将是干细胞临床应用的黄金阶段。利用这个时机，加速干细胞临床应用的发展，将形成一系列干细胞临床治疗方法和标准，形成一系列的干细胞临床应用新技术，对于提高疾病的治疗水平，具有极大的发展空间，也让医院在细胞治疗领域登上制高点。干细胞与再生医学是全球新兴行业，产值巨大，社会意义重大，产业布局机遇已经全面到来，当今世界主要国家和地区及中国各级政府均大力扶持。   

2.干细胞临床前研究关键技术问题

在干细胞成为药品上市的环节中，主要包括了干细胞制剂生产、临床前安全有效性评价和临床试验。在临床前研究方案中，应设计和提出与适应证相关的疾病动物模型，用于预测干细胞在人体内可能的治疗效果、作用机制、不良反应、适宜的输入或植入途径和剂量等临床研究所需的信息；应在合适的动物模型基础上，研究和建立干细胞有效标记技术和动物体内干细胞示踪技术，以便于研究上述内容，特别是干细胞的体内存活、分布、归巢、分化和组织整合等功能的研究。简单说就是：干细胞去哪了？在靶部位起什么作用？对机体的整个系统有什么影响？因干细胞的复杂性，如何系统地开展干细胞临床前研究，评价其安全与有效性，是当前干细胞新药研发环节中面临和亟待解决的共性关键技术问题之一。

临床前研究是干细胞研发的重要阶段，是评价干细胞有效性和安全性的基础，其研究结果的准确性和可靠性对保证药物研发成功和降低临床研究风险极为重要。干细胞制剂的临床前研究，为治疗方案的安全性和有效性提供支持和依据。《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》指出由于细胞治疗产品的物质组成及作用机制与小分子药物、大分子生物药物不同，所以传统、标准的非临床研究评价方法可能不完全适用于细胞治疗产品。细胞治疗产品的非临床研究评价内容取决于细胞类型及临床用途，与细胞来源、种类、生产过程、基因修饰/改造、处方中非细胞成分等因素密切相关，还与研发计划及相应的临床试验方案有关。由于细胞治疗产品种类繁多，不同产品其治疗原理、体内生物学行为、临床应用存在差别和不确定性，因此，对不同产品的研究评价应遵循“具体情况具体分析”的原则。干细胞临床前研究主要包括以下几项关键技术：

2.1干细胞临床前安全性评价技术

目前CDE将细胞治疗产品定义为治疗类生物制品I类新药。如果没有经过安全性和有效性的评价，是不能上临床的，只有先经过动物实验，做过安全评估，再经过临床实验，才能成为药物上市推广。这方面工作主要在确保干细胞的安全性方面发挥着重要作用,其主要目在于评价干细胞潜在的毒副作用及其机制,以指导临床合理用药,降低药物副作用,减少因药物毒性导致干细胞开发失败的风险。所有干细胞及治疗产品的安全性评价强制在符合GLP法规的实验室开展，确保其在递交毒理试验报告时能够按照NMPA、FDA\OECD 的 GLP准则执行。

细胞治疗产品的安全性研究评价应遵从《药物非临床试验质量管理规范》（GLP）。细胞在体内分泌的活性物质可能会对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统的功能等产生影响；细胞本身分布或植入于重要器官，细胞治疗产品的处方成分等也可能影响器官功能。因此，对于细胞治疗产品应考虑进行安全药理试验。单次给药毒性试验可获得剂量与全身和/或局部毒性之间的剂量-反应关系，有助于了解其毒性靶器官，也可为重复给药毒性试验的剂量设计提供一定的参考。重复给药毒性试验试验设计应包含常规毒理学试验研究的基本要素，并结合细胞治疗产品的特殊性来设计，以期获得尽可能多的安全性信息。免疫原性和免疫毒性试验关注细胞治疗产品诱导产生的免疫毒性。细胞治疗产品的致瘤性/致癌性风险取决于产品中不同细胞的分化状态、生产过程中采用的细胞培养方式引起的生长动力学改变、基因修饰/改造细胞的转基因表达（例如多种生长因子）、诱导或增强宿主体内形成肿瘤的可能性以及目标患者人群等，需要根据以上特点进行综合考虑。根据细胞治疗产品的特点与临床应用情况，应考虑生殖毒性试验、遗传毒性试验，对局部耐受性、组织兼容性及对所分泌物质的耐受性进行评估。

2.2药效学研究技术

药效学研究是干细胞研发中的重要环节，通过一系列体外、体内动物试验来探索和证明受试药物的有效性，从而确认受试药物有无药效作用，阐明受试药物的作用特点，揭示可能的作用机制。药效学研究应采用可靠的方法验证细胞治疗产品的基本治疗机理，确定生物学效应标志物。试验设计应考虑细胞治疗产品的作用机制、疾病周期长短以及给药方式等因素，结合细胞治疗产品的特性和存活时间。

2.3药物代谢和动力学性质研究技术

药代动力学研究应能阐明细胞的体内过程以及伴随的生物学行为。根据研究目的及检测指标的临床价值，建立合适的生物分析方法并对方法进行必要的验证。药代动力学研究要关注目标细胞在体内的增殖、生物分子的表达和/或分泌，以及与宿主组织的相互作用；相互作用还包括细胞治疗产品的非细胞成分（辅料成分）及分泌的生物活性分子引起的相关组织反应。应采用一种或多种合适的细胞追踪方法评价细胞产品的分布、迁移、归巢及其存续和消亡特性，并阐述方法的科学性。

3.云南省发展干细胞产业的可行性分析

云南处于古代南方丝绸之路要道，是‘一带一路’建设中的重要省份。云南北上连接丝绸之路经济带，南下连接海上丝绸之路，是中国唯一可以同时从陆上沟通东南亚、南亚的省份，并通过中东联接欧洲、非洲。早在秦汉时期，“南方丝绸之路”便造就了古代史上开放和鼎盛的云南。近年来，国家支持云南建设我国面向西南开放重要桥头堡，使云南从开放“末端”归位于“前沿”。围绕打造“健康生活目的地”这张牌，云南将大力发展从“现代中药、疫苗、干细胞应用”到“医学科研、诊疗”，再到“康养、休闲”全产业链的大健康产业。我们要为云南干细胞产业未来的蓬勃发展打好、打实技术基础、设施基础、资源基础、人才基础和市场基础；为未来与‘一带一路’沿线国家在生物医药与大健康领域的接轨做好准备，为云南省的干细胞产业走向东南亚、南亚铺设一道桥梁。

以中国科学院昆明动物研究所及其药物安全评价中心为代表的药物安全及有效性评价机构，在药物评价方面（尤其是灵长类动物）已经积累了丰富经验。在药效学评价方面，可以从分子、细胞到整体水平提供动物模型，主要包括肿瘤、心脑血管、感染、神经退行性疾病、神经及精神疾病等疾病动物模型；可以利用细胞生物学、生物化学、分子生物学、行为学和生理学等检测或研究方法在相关疾病模型上进行药效评价、药物筛选、药理机理等研究，并深入探讨其作用靶点、信号通路等生物学机制。具备了干细胞制剂安全有效性评价的研究基础、应用基础和技术服务基础。依托前期构建的“昆明国家生物产业基地实验动物中心”、“昆明动物研究所药物安全评价中心”、“云南省动物模型与人类疾病机理重点实验室”“云南省新技术药及治疗产品安全有效性评价公共科技服务平台”等平台基础，系统构建了与国际接轨干细胞药效学与安全性评价模型和标准体系，增强了我省干细胞研发公共技术服务能力。

中国科学院昆明动物研究所及其药物安全评价中心以干细胞产业化为导向，支撑云南省干细胞研究成果的产业转化。作为干细胞药物申报的重要一环，获取干细胞研发早期规范合理、科学详实的非临床试验研究资料和结果，按照GLP标准完成干细胞临床前研究评价工作，争取在3-4年内干细胞获得国家药监局（NMPA）颁发的干细胞临床试验批件（IND），同时为后续临床试验提供科学可靠的结果数据支持，降低临床试验安全风险，以药品上市，使干细胞形成产业化发展态势。将为云南省干细胞产业形成产业聚集、资本聚集、人才聚集做出重要贡献。中心将建成立足云南省、面向国内外、辐射南亚东南亚的干细胞临床前安全有效性研究评价基地。增强我省干细胞研发公共技术服务能力，完善干细胞产业链研发创新环节，促进干细胞临床前研究的资源开放和共享。可以大幅度降低科研机构、企业研发成本，促进干细胞药物的高效率申报和审批，从而助力云南本土生物医药企业、研发机构抢占市场，提升核心竞争力，进而促进云南省干细胞产业持续快速发展。